The French COL4A1/COL4A2 cohort: phenotypic spectrum
La Dott.ssa Stephanie Guey (Service de Neurologie Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares du Cerveau et de l’Oeil. Hopital Lariboisière, Paris, France), nella sua presentazione intitolata “The French COL4A1/COL4A2 Cohort: phenotypic spectrum”, ha esaminato i dati di una coorte di pazienti, adulti e pediatrici, con mutazioni COL4A1/COL4A2 reclutati in Francia.
Questi dati sono stati generati attraverso un programma di ricerca clinica accademica condotto in Francia tra il 2010 e il 2014, promosso dall’ospedale pubblico di Arles.
L’obiettivo di questo programma di ricerca è stato, in primo luogo, determinare l’implicazione delle mutazioni COL4A1/COL4A2 nelle emorragie intracraniche e, in secondo luogo, affinare lo spettro clinico delle mutazioni COL4A1/COL4A2.
I criteri di inclusione per gli adulti prevedevano: una risonanza magnetica cerebrale effettuata prima dei 65 anni senza ipertensione, in presenza di un’anomalia vascolare o di segni suggestivi di collagenopatia, come arterie retiniche tortuose, malformazioni del segmento anteriore dell’occhio, cataratta giovanile, emiparesi infantile o aneurisma intracranico. I pazienti potevano essere inclusi anche se non avevano avuto emorragie cerebrali, ma presentavano collagenopatia associata a segni suggestivi e una mutazione COL4A1/COL4A2 precedentemente identificata.
I bambini, invece, sono stati reclutati in presenza di un’emorragia cerebrale perinatale o post-natale senza causa apparente, o una mutazione COL4A1/COL4A2 precedentemente identificata.
In totale, sono stati inclusi nel programma di ricerca 41 adulti e 17 pazienti pediatrici. Tutti questi pazienti sono stati sequenziati per i geni COL4A1 e COL4A2, l’esito è di 17 adulti e 8 bambini portatori della mutazione e inclusi nel programma. Degno di nota è che tra gli adulti reclutati con criteri di insorgenza precoce e emorragia cerebrale inspiegata, il 30% presentava mutazioni in COL4A1 o COL4A2. Inoltre, sono state condotte indagini familiari dei pazienti, permettendo di includere nel programma sei parenti aggiuntivi, sintomatici o asintomatici, ma portatori della mutazione.
Per questo studio, quindi, sono stati reclutati 31 individui, 23 adulti e 8 bambini, tutti portatori della variante patogenica.
La maggior parte dei pazienti presentava mutazioni nel gene COL4A1, molti di loro con una mutazione della glicina, quattro presentavano un codone di stop precoce e due erano mutate nel dominio NC1. Cinque pazienti e un parente, invece, avevano mutazioni nel gene COL4A2, tutte mutazioni della glicina.
Per quanto riguardava le manifestazioni neurologiche nella coorte, il 30% dei 31 adulti inclusi aveva già sperimentato un’emorragia intracranica al momento del coinvolgimento. L’età alla prima emorragia cerebrale variava da 29 a 60 anni, con un’età media di 42 anni. Per due pazienti, si trattava di emorragie cerebrali ricorrenti e, in un paziente, si trattava di un’emorragia cerebrale multifocale sincrona. In tutti i pazienti, l’emorragia ha coinvolto regioni profonde del cervello, emisferi o tronco encefalico. Nel 19% dei casi, l’emorragia era preceduta da uno sforzo fisico intenso.
Inoltre, quattro pazienti avevano avuto un ictus ischemico, con un’età media alla prima ischemia cerebrale di 33 anni. Un paziente aveva avuto due episodi di ictus ischemico. Circa due terzi dei pazienti avevano riferito mal di testa, principalmente emicrania con o senza aura. Tra i pazienti adulti, l’8% era epilettico e tre hanno riferito una storia di emiparesi infantile.
Tra i 23 pazienti adulti che avevano eseguito una risonanza magnetica cerebrale, solo due risonanze magnetiche erano normali, in pazienti di 31 e 39 anni. Quindici pazienti avevano leucomalacia, sei avevano sequelae microemorragiche e cinque avevano microemorragie. Tra i 19 pazienti che avevano una risonanza magnetica con angiografia, sei presentavano aneurismi che coinvolgevano la circolazione intracranica.
Alcuni pazienti adulti avevano cavità porencefaliche che possono variare in dimensione, con cavità molto grandi in pazienti con storia di emiparesi infantile e cisti molto piccole in altri pazienti. Questo tipo di anomalie, anche se sottili, possono costituire un indizio per il medico per sospettare una diagnosi di collagenopatia.
Per quanto riguardava i bambini nella coorte di studio, otto bambini sono stati inclusi in questo programma di ricerca, con un’età media nel momento del coinvolgimento di 6 anni. Tra questi otto bambini, uno aveva una storia di emorragia postnatale sintomatica, rivelata da un’epilessia insorta al terzo giorno di vita, che si era trasformata in una grande cisti porencefalica alla risonanza magnetica di controllo eseguita diversi mesi dopo. Sei degli otto bambini avevano una emiparesi infantile, tre avevano un ritardo psicomotorio e due erano epilettici.
Tutti gli otto bambini avevano una risonanza magnetica cerebrale e sette di loro avevano una cavità porencefalica, variabile in dimensione da molto grande a una sottile asimmetria ventricolare come in un bambino, in cui l’anomalia è stata scoperta accidentalmente durante una TAC dopo un trauma cranico. Cinque degli otto avevano leucomalacia, con il coinvolgimento dei nuclei grigi profondi e la sostanza bianca diffusa degli emisferi. Due avevano anomalie della migrazione e tra i quattro bambini sottoposti a TAC, tre presentavano calcificazioni cerebrali. Quattro dei bambini avevano una risonanza magnetica con angiografia e nessuno mostrava aneurismi, tutte le arterie intracraniche erano normali.
Per quanto riguardava le manifestazioni extra-neurologiche due pazienti adulti riferivano una storia di emorragia retinica precoce e tre avevano una storia di cataratta infantile diagnosticata tra i 9 e i 13 anni. Due pazienti avevano un glaucoma ad esordio precoce e altre anomalie riportate all’inclusione erano malformazioni dell’iride e strabismo. Tra i 22 pazienti adulti sottoposti a esame oftalmologico, si è evidenziata una cataratta in cinque di loro, microaneurismi abbastanza frequenti ma a volte sottili, anomalie del disco ottico come dischi sfumati o atrofia del disco, e arterie retiniche tortuose, un segno inconstante ma piuttosto specifico della collagenopatia, osservato in solo tre dei 23 pazienti. I bambini non hanno avuto esami oftalmologici sistematici, ma una storia di emorragia retinica precoce è stata riportata in uno di loro al sesto giorno di vita, una cataratta infantile in un altro, irite in un altro e una storia di strabismo o ambliopia in tutti i pazienti pediatrici.
Erano presenti anche manifestazioni renali. Cisti renali, ematuria e proteinuria sono state osservate in una proporzione di pazienti variabile tra il 10% e il 20% della coorte, e crampi muscolari o aumento degli enzimi muscolari sono stati osservati in due dei 23 pazienti. Nei bambini, una storia di ematuria è stata riportata in un solo paziente.
La dottoressa Guey, alla fine della sua presentazione conclude sostenendo che i dati presentati sommati a quelli presentati dai colleghi durante la giornata del convegno potevano aiutare a definire meglio lo spettro di questa rara malattia, ma non consentivano di effettuare studi di correlazione genotipo-fenotipo a causa del numero limitato di pazienti inclusi.
Ma allora quali potranno essere i prossimi passi? Analizzando i dati di coorte, ciò che manca per questa patologia sono i dati sulla storia naturale della malattia.
L’obiettivo finale, infatti, per la Dott.ssa Guey, è stabilire un follow-up prospettico standardizzato per tutti questi pazienti, con l’ultimo obiettivo di condividere questi dati con i colleghi per aumentare ulteriormente la conoscenza di questa rara condizione.