Il Dr. Thibault Coste, del Service de genetique neurovasculaire Hopital Saint Louis, Paris, France,nella sua presentazione intitolata ” Molecular genetics of fetal intracranial hemorrhage – COL4A1/A2 variants, the most common genetic cause”, ha presentato un lavoro di letteratura sulla genetica molecolare dell’emorragia intracranica fetale (ICH), concentrandosi sulle varianti COL4A1 e COL4A2, le cause genetiche più comuni.

L’emorragia intracranica fetale (ICH) è una condizione grave, di solito rilevata durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, con un’incidenza stimata di 1 su 10.000 gravidanze. L’ICH è classificata in quattro gradi in base all’estensione e alla localizzazione del sanguinamento nel cervello, con i gradi tre e quattro che spesso portano a una prognosi sfavorevole e, in molti casi, alla interruzione della gravidanza. I meccanismi alla base dell’ICH fetale non sono completamente compresi, ma si ritiene che coinvolgano la fragilità dei vasi cerebrali, la loro perdita, la rottura di malformazioni vascolari o l’angiogenesi cerebrale anomala. Cause non genetiche conosciute includono l’alloimmunizzazione fetomaterna delle piastrine (FNAIT), infezioni come il CMV, farmaci e traumi addominali. Le cause genetiche, in particolare le mutazioni di COL4A1 e COL4A2, sono significative e quindi meritevoli di ulteriori indagini.

La revisione della letteratura ha portato alla luce vari percorsi biologici coinvolti nell’ICH, come la coagulazione, la trombosi e le vie di segnale della matrice extracellulare. Tuttavia, tutti questi percorsi biologici coinvolti sono riportati in un numero esiguo di casi. Le mutazioni di COL4A1 e COL4A2, invece, rappresentano oltre 30 casi di ICH, rendendole i principali contributori genetici.

Nel 2005, è stato stabilito un legame tra COL4A1 e la porencefalia. Negli anni successivi, lo spettro della malattia si è ampliato e nel 2012 è stato riportato il primo caso fetale di sanguinamento correlato a mutazione di COL4A1 nella matrice germinale. I casi successivi hanno aiutato a chiarire la gamma di lesioni cerebrali associate a queste mutazioni. Inoltre, non ci sono informazioni sui dati neuropatologici nei feti fino al 2021.

Gli studi di risonanza magnetica (MRI) e neuropatologici mostrano lesioni ischemiche multifocali di età e abbondanza variabili, spesso associate a porencefalia e/o schizencefalia. Queste lesioni possono essere multifocali, ischemiche, emorragiche e possono coinvolgere varie regioni cerebrali. I dati neuropatologici rivelano anche macrofagi ricchi di ferro, depositi eosinofili e gliosi reattiva, evidenziando un ampio spettro di anomalie cerebrali nei feti colpiti.

La letteratura osserva una significativa variabilità intrafamiliare, con alcuni membri della famiglia che sono portatori asintomatici delle mutazioni. Ad esempio, in una famiglia, due feti con emorragia intracranica hanno ereditato la mutazione da un padre sintomatico, che l’aveva ereditata da un nonno asintomatico. Questa variabilità complica la consulenza genetica e sottolinea l’importanza di considerare fattori modificanti.

Alcune domande sorgono da questi argomenti.

Qual è la prevalenza e le implicazioni delle varianti di COL4A1 e COL4A2?

In uno studio su 26 feti indirizzati per lo screening genetico mirato, le mutazioni in COL4A1 e COL4A2 sono state identificate in circa il 20% dei casi. La maggior parte delle mutazioni erano varianti missenso, con una frequenza maggiore in COL4A1 rispetto a COL4A2. Solo il 30% delle mutazioni sono ereditarie e il 70% delle mutazioni erano de novo, evidenziando l’importanza di considerare queste varianti nella consulenza genetica. Ci sono più mutazioni in COL4A1 rispetto a COL4A2. L’identificazione di queste mutazioni richiede indagini non invasive per i genitori portatori, misure preventive e consulenza genetica per i parenti. La gestione delle future gravidanze nelle famiglie portatrici rimane una discussione caso per caso.

Quali sono le differenze tra mutazioni fetali e adulte?

Ci sono notevoli differenze nella localizzazione delle varianti patogene nei feti rispetto agli adulti. Nei feti, le varianti si raggruppano maggiormente nella parte C-terminale di COL4A1, correlando con fenotipi severi. Questo è supportato da studi su modelli murini che mostrano un aumento della citotossicità cellulare e lesioni ischemiche in questa regione.

Qual è l’identificazione di nuovi geni nei casi negativi?

Nonostante l’identificazione di mutazioni nel 20% dei casi, molti feti rimangono geneticamente inspiegati. Per affrontare questo, abbiamo condotto il sequenziamento dell’esoma completo su 35 trii, tre famiglie con due feti affetti e 75 probandi, identificando diversi nuovi geni candidati coinvolti nell’emostasi e nei disturbi piastrinici. Ad esempio, varianti patogene nel gene della proteina C (PROC) sono state trovate in feti con emorragia focale massiva e numerosi trombi, collegando i casi neonatali severi all’indebolimento vascolare dalla formazione di microtrombi.

Altri geni sono coinvolti nell’omeostasi delle piastrine come MPL o MECOM, nell’ICH causata da grave trombocitopenia.

Abbiamo anche identificato mutazioni in geni correlati alle proteine delle giunzioni strette, come ESAM (Molecola di Adesione Endoteliale), che è cruciale per l’integrità della barriera emato-encefalica. Le interruzioni in queste proteine portano a disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini sopravvissuti, indicando il ruolo critico delle giunzioni strette nella prevenzione delle emorragie.

Dopo questo esame completo della letteratura, il Dr. Coste ha concluso che l’ICH fetale coinvolge un’architettura genetica complessa con più geni causali e candidati, mostrando una significativa eterogeneità e una bassa ricorrenza per alcuni geni. I dati attuali evidenziano la necessità di ulteriori ricerche per identificare ulteriori geni e comprendere appieno la base genetica dell’ICH. Le strategie includono l’abbinamento delle varianti candidate con geni associati all’ICH in organismi modello per trovare correlazioni.