Kidney manifestations in COL4A1/COL4A2 related diseases

La Dott.ssa Emanuelle Plaisier (Department of Nephrology and Dialysis INSERM. Hopital Tenon Université Pierre et Marie Curie Paris, France), nella sua presentazione intitolata “Kidney manifestations in COL4A1/COL4A2 related disease: how to detect and how to treat”, ha descritto quali siano le manifestazioni della malattia correlata alla mutazione dei geni COL4A1/COL4A2 a livello renale, come diagnosticarla ma anche come trattarla.

Il nefrone è l’unità funzionale del rene ed è una struttura molto complessa. Ci sono circa 1 milione di nefroni per rene. Questo presenta un glomerulo, che è fondamentale per l’ultrafiltrazione del plasma, seguito da tubuli che hanno proprietà funzionali molto distinte per produrre un’urina finale che contiene tutto ciò che è necessario per mantenere l’omeostasi corporea, l’equilibrio. Per quanto riguarda l’espressione del collagene di tipo IV nel rene, questo è presente nella membrana basale del tubulo, del glomerulo, dei vasi e delle capsule di Bowman (quella struttura a forma di coppa che si trova all’inizio di ogni nefrone e che contiene il glomerulo). Le molecole di collagene IV sono molto espresse nella membrana basale dei tubuli e dei vasi del rene adulto, mentre la membrana basale glomerulare contiene principalmente le molecole di collagene di tipo II, III e V. Tuttavia, nel glomerulo umano, le molecole di collagene di tipo I e II sono le uniche presenti nella membrana basale glomerulare (GBM).

Nel rene, quindi, come in altri organi, il collagene di tipo IV svolge un ruolo chiave per costruire l’organizzazione architettonica complessa del rene maturo e per supportare le funzioni renali, come l’ultrafiltrazione nel glomerulo, l’equilibrio idrico ed elettrolitico nei tubuli e anche per la regolazione della pressione sanguigna. Oltre al ruolo strutturale, inoltre, c’è anche un ruolo di segnalazione della rete di collagene di tipo IV durante i processi fisiologici e patologici, come l’oncogenesi e altri, ma poco si sa ancora su questo ruolo di segnalazione.

Una malattia ereditaria del collagene di tipo IV nota è la sindrome di Alport, dovuta a un difetto genetico che codifica per le catene di collagene di tipo III, IV e V. Questa sindrome è associata a una malattia glomerulare caratterizzata da ematuria, proteinuria e, nelle forme più gravi, a una malattia renale cronica e terminale, oltre a perdita dell’udito e vari difetti oculari legati all’espressione limitata di queste isoforme di collagene di tipo IV nella GBM del rene e in diversi segmenti dell’occhio. Come nefrologi, abbiamo prestato poca attenzione alle molecole di collagene di tipo I e II e ciò che abbiamo appreso dai primi modelli preclinici di topi è che solo i topi con mutazione eoos con delezione dell’esone 41 mostrano difetti renali subclinici con basso livello di albuminuria e lievi alterazioni della membrana basale glomerulare.

La Dott.ssa Plaisier, dopo aver fatto un excursus sulle malattie del collagene e i reni ha parlato di una storia di analisi di una famiglia seguita nel suo centro nefrologico per quattro decenni, con due primi pazienti che hanno presentato una malattia renale. La malattia renale si associava a manifestazioni extrarenali, tra cui tortuosità arteriolare retinica, malattia dei piccoli vasi cerebrali, aneurismi cerebrali clinicamente asintomatici, crampi muscolari e fenomeni di Raynaud. La malattia renale in tutti i pazienti affetti si presentava con ematuria che appare precocemente nell’infanzia e nella maggior parte dei pazienti si osservava una malattia multicistica renale. Solo nei pazienti più anziani c’era la comparsa di proteinuria, ipertensione e malattia renale cronica.

La Dott.ssa Plaisier e la sua equipe hanno avuto l’opportunità di effettuare biopsie renali in pazienti giovani ma non nei pazienti con malattia multicistica a causa del rischio di emorragia. All’osservazione microscopica non hanno osservato alterazioni evidenti dei glomeruli o dei tubuli, eccetto la presenza di globuli rossi nelle sezioni tubulari, che rifletteva l’ematuria. Solo tramite l’analisi al microscopio elettronico sono state osservate enormi alterazioni della membrana basale dei tubuli e delle capsule di Bowman, che mostrano una struttura alterata dei vasi, comprese arteriole e capillari. Tuttavia, non sono emerse alterazioni significative della membrana basale glomerulare principale, il che non è sorprendente perché le molecole di collagene di tipo I e II sono espresse molto debolmente nella GBM adulta.

Sono state eseguite diverse analisi di linkage, testando il locus di Alport e anche i loci contenenti geni codificanti proteine della matrice e quando è stato testato il locus del collagene 4 hanno identificato una mutazione missenso che sostituiva un residuo di glicina. I clinici hanno quindi coinvolto rapidamente altre famiglie o pazienti con la stessa caratterizzazione fenotipica e hanno denominato questa sindrome come sindrome di HANAC (Aneurisma, Nefropatia, Arteriopatia e Crampi). Sorprendentemente, tutte le mutazioni interessavano residui di glicina localizzati negli esoni 24 e 25, che si trovavano nel dominio conformazionale della tripla elica chiamato CB3. Questo dominio è caratterizzato dalla presenza di diversi siti di legame con integrine, suggerendo una possibile correlazione genotipo-fenotipo nella sindrome di HANAC.

Recentemente, un gruppo giapponese ha riportato una famiglia con lo stesso fenotipo e una sostituzione di glicina nello stesso gene e localizzazione. È importante comprendere la progressione della malattia renale nei pazienti con sindrome di HANAC. Quasi tutti i pazienti presentano ematuria che compare precocemente nell’infanzia e persiste per tutta la vita. Alcuni pazienti hanno episodi di ematuria macroscopica, cisti renali e solo alcuni pazienti anziani sviluppano ipertensione e malattia renale cronica.

La manifestazione renale nella sindrome di HANAC è altamente penetrante, ma il fenotipo progressivo della malattia renale è meno frequente e progredisce con l’età. La proteinuria è un primo stadio che può evolvere in malattia renale cronica e terminale. La manifestazione renale nei pazienti con varianti patogenetiche del collagene IV al di fuori degli esoni 24 e 25 è meno frequente e spesso non viene segnalata.

Per comprendere la patofisiologia del coinvolgimento degli organi nella sindrome di HANAC, la Dott.ssa Plaisier e collaboratori hanno generato topi con una mutazione HANAC. Nei topi neonati, il fenotipo è meno grave di quello riportato negli umani, con ematuria, albuminuria massiccia e ritardo nella glomerulogenesi. Nei topi adulti, invece, hanno osservato ipotensione e malattia renale multicistica, con cisti che si sviluppano dai glomeruli anziché dai tubuli, probabilmente a causa di anomalie delle capsule di Bowman esposte a un’alta pressione di ultrafiltrazione.

La domanda che si sono posti è come riuscire a screenare le manifestazioni renali nella malattia associata a varianti patogenetiche del collagene IV. La Dott.ssa Plaisier suggerisce di controllare la storia familiare di malattie renali, i fattori di rischio per le malattie renali, l’ematuria microscopica, la pressione sanguigna, la creatinina sierica e l’analisi delle urine. L’ecografia renale è utile per rilevare cisti renali e anomalie congenite del tratto urinario. La diagnosi dovrebbe essere effettuata in tutti i soggetti con varianti patogenetiche del collagene IV, con valutazioni annuali di GFR, pressione sanguigna e proteinuria. Nei bambini con screen negativi, è necessario ripetere la valutazione in età adulta. Non è richiesto un follow-up morfologico delle cisti renali, ma è importante monitorare la proteinuria come segno di progressione della malattia renale cronica.

In assenza di una terapia specifica, è fondamentale adottare un approccio nefroprotettivo, combattendo tutti i fattori di rischio per le malattie renali e cardiovascolari, trattando l’ipertensione, smettendo di fumare, gestendo il colesterolo e il diabete, evitando farmaci nefrotossici e controllando il peso e l’obesità. I pazienti con proteinuria dovrebbero essere seguiti da un nefrologo e trattati con farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina o inibitori di SGLT2 per controllare la proteinuria e prevenire la progressione della malattia renale cronica.

In conclusione, il rene è un organo potenzialmente bersaglio nelle malattie associate a varianti patogenetiche del collagene IV, ma è importante non trascurare altre diagnosi differenziali. Le manifestazioni renali sono generalmente clinicamente silenti nelle fasi iniziali, quindi è necessario uno screening regolare. La malattia renale è altamente prevalente nella sindrome di HANAC, suggerendo una forte correlazione genotipo-fenotipo. L’ematuria è comune ma non predittiva di un esito grave, mentre la proteinuria può anticipare la progressione della malattia renale cronica. La prevenzione e il trattamento dei fattori di rischio renali e cardiovascolari sono cruciali per prevenire la progressione della malattia renale.

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