The COL4A1/COL4A2 ocular phenotypic spectrum: the pediatric ophthalmology perspective

Il Dott. Giacomo Bacci (Oftalmologia A.O.U. Meyer, Firenze, Italia), nella sua presentazione intitolata “The COL4A1/COL4A2 ocular phenotypic spectrum: the pediatric ophthalmology perspective”, ha descritto le manifestazioni oculari associate alle mutazioni COL4A1 e COL4A2 per poi passare alla descrizione di uno studio su pazienti portatori.

I geni COL4A1 e COL4A2 sono responsabili della produzione di collagene di tipo IV, una proteina fondamentale per la struttura e la funzionalità di vari tessuti, compreso l’occhio. Il collagene gioca un ruolo cruciale soprattutto nella porzione anteriore dell’occhio, dove è presente in strutture come la capsula del cristallino, la membrana limitante interna della retina, i vasi ialoidei, e la membrana di Bruch.

L’espressione dei geni COL4A1 e COL4A2 in queste strutture oculari è particolarmente elevata, il che spiega perché le mutazioni in questi geni spesso si manifestano con sintomi oculari. In particolare, il Dott. Bacci e la sua equipe ha rilevato che il trabecolato, la capsula del cristallino, il nervo ottico e i vasi sanguigni sono aree in cui l’espressione del collagene è notevolmente avanzata, giustificando così la frequenza delle manifestazioni oculari nei pazienti con queste mutazioni.

Le correlazioni tra genotipo e fenotipo per queste patologie possono sembrare vaghe, proprio perché le manifestazioni del collagene nell’occhio sono molteplici e interessano diverse strutture oculari. Tra i segni clinici più comuni riportati in letteratura, uno dei più rilevanti è la tortuosità delle arterie retiniche, anche se spesso non è immediatamente riconoscibile a meno che non si sappia già di essere di fronte a una patologia correlata ai geni COL4A1 e COL4A2. Altri segni più evidenti possono includere cataratta congenita, glaucoma, microftalmia, microcornea e disgenesi del segmento anteriore.

Una delle disgenesi del segmento anteriore più frequenti è quella dello spettro di Axenfeld-Rieger, caratterizzata da una malformazione che può simulare un’anisocoria macroscopicamete. L’utilizzo di tecnologie avanzate come la tomografia a coerenza ottica (OCT) permette di osservare dettagliatamente l’anatomia dell’angolo iridocorneale e identificare disgenesi che altrimenti potrebbero passare inosservate.

Il Dott. Bacci e la sua equipe, inoltre, hanno condotto uno studio su una serie di pazienti portatori delle mutazioni dei geni COL4A1 e COL4A2, utilizzando strumenti diagnostici come il microscopio per il segmento anteriore e la fundus camera per il fondo dell’occhio, associati all’OCT. Questo gli ha permesso di fare una fenotipizzazione avanzata e di identificare manifestazioni subcliniche che altrimenti sarebbero difficili da rilevare. Ad esempio, in alcuni pazienti hanno osservato piccole opacità posteriori del cristallino che non influenzavano la vista, ma che erano visibili con l’OCT.

Grazie a queste tecnologie è stato possibile eseguire una fenotipizzazione particolarmente avanzata dell’angolo iridocorneale, che gli ha permesso di osservare dettagliatamente l’anatomia e studiare l’angolazione dell’angolo stesso, ottenendo così dettagli anatomici estremamente raffinati. Inoltre, sul fondo dell’occhio, l’OCT permette, tramite software di elaborazione delle immagini, di stimare le strutture neuro-oftalmologiche principali. Tra queste, il complesso delle cellule gangliari e dello strato plessiforme interno, che sono fondamentali per la formazione delle fibre del nervo ottico, trasmettendo il segnale dall’occhio al cervello. La valutazione dello strato delle fibre nervose peripapillari, che costituiscono il nervo ottico, è oggi correlata con molte patologie neuro-oftalmologiche. L’occhio è una piccola finestra sulle patologie neurodegenerative.

Nei portatori delle mutazioni COL4A1 e COL4A2, queste alterazioni possono essere rilevate con immagini in infrarosso che mostrano la tortuosità vascolare, descritta in letteratura. Tuttavia, è necessario fare molta attenzione, poiché spesso queste forme non creano deficit funzionali visibili e i pazienti vedono bene, presentando solo questa caratteristica anatomica sottile. Per esempio, in una bambina di 7 anni, è stata osservata un’anomalia unilaterale dell’angolo iridocorneale, che, se non cercata, sarebbe passata inosservata, nonostante la bambina fosse sana per il resto. Sapere che è una portatrice delle mutazioni COL4A1 o COL4A2 permette, perciò, di identificare questa come una disgenesi del segmento anteriore che va attenzionata.

Fare, quindi, un’accurata fenotipizzazione dei portatori asintomatici ha permesso di vedere che, sebbene funzionalmente non ci fosse alcun problema erano comunque presenti delle problematiche. La tortuosità vascolare retinica, ad esempio, non è un reperto costante, anzi è piuttosto sporadica, ma gli altri reperti che avevano osservato erano perfettamente in linea con quelli riportati in letteratura. Il Dott. Bacci e la sua equipe, infatti, hanno trovato difetti visivi come anomalie del segmento anteriore, strabismo e persino un nevo coroideale, tutte condizioni che di per sé non creavano problemi significativi ma erano utili per comprendere le manifestazioni delle mutazioni COL4A1 e COL4A2 nei familiari affetti con fenotipo completo.

I risultati su 13 portatori (11 con mutazioni COL4A1 e 2 con mutazioni COL4A2) hanno mostrato tre casi di cataratta, due pazienti con segni minimi di disgenesi del segmento anteriore, tortuosità vascolare retinica e altre anomalie varie. Questi risultati hanno confermano che le manifestazioni oculari sono frequenti e che una loro analisi approfondita è essenziale per una diagnosi accurata. Se prese isolatamente, infatti, possono sembrare di poca importanza clinica ma messe insieme forniscono un quadro significativo che porta a definire lo screening dei portatori come fondamentale, poiché può rivelare manifestazioni subcliniche che, se monitorate correttamente, possono prevenire complicanze come il glaucoma.

IL Dott. Bacci ha concluso, infine, la sua relazione indicando come essenziale aumentare la consapevolezza delle manifestazioni oculari delle mutazioni COL4A1 e COL4A2 tra gli oculisti per garantire un monitoraggio adeguato e tempestivo.

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