Molecular genetics of all known COL4A1-A2 disease
La Dott.ssa Elisabeth Tournier Lasserve, del Service de Génétique Moléculair Neurovasculaire, Hopital Saint-Louis, Parigi e Università di Parigi, INSERM, Parigi, Francia, nella sua presentazione intitolata “Molecular genetics of all known COL4A1/COL4A2 diseases” ha ringraziato l’Associazione per l’importante momento di confronto per poi focalizzare l’attenzione sulle differenti mutazioni genetiche legate alle patologie COL4A1/COL4A2.
La Dott.ssa Tournier Lasserve ha spiegato come esistano vari tipi di mutazioni che interessano i geni COL4A1 e COL4A2, ognuna delle quali porta a diversi effetti sulle proteine corrispondenti.
Le mutazioni missenso sono una delle principali tipologie discusse. Queste mutazioni comportano la sostituzione di un amminoacido con un altro nella sequenza proteica. Per quanto riguarda i residui di glicina del motivo Gly-X-Y presente in una particolare porzione della proteina (nella porzione a tripla elica), si ha che la proteina mutata che ne risulta, non riesce ad essere secreta correttamente nella matrice cellulare, causando effetti tossici per la cellula.
Un altro tipo di mutazione trattata è quella del codone di stop prematuro. Un codone di stop è un’unità d’informazione del codice genetico, costituita da una sequenza di tre nucleotidi nel DNA e nel corrispondente RNA messaggero, che serve come messaggio di stop della lettura per indicare che la produzione della proteina è completa. In questo caso, invece, la sequenza di DNA contiene un segnale di stop errato, prematuro, che porta alla produzione di una proteina incompleta e, quindi, non funzionale. Una produzione insufficiente della proteina può portare a gravi ripercussioni sulla salute del paziente.
La Dott.ssa Tournier Lasserve ha anche menzionato la mutazione PADMAL e le duplicazioni o triplicazioni dei geni COL4A1/COL4A2. In entrambi i casi, queste mutazioni portano a un’aumentata regolazione di questi geni, causando un meccanismo patologico molto diverso rispetto alle mutazioni con codone di stop. E’ presente infatti un meccanismo noto come upregolazione dei geni COL4A1/A2 che comporta un aumento della quantità di proteina prodotta, il che può causare un sovraccarico funzionale e patologico delle cellule.
Durante la sua presentazione, la Dott.ssa Tournier Lasserve ha illustrato questi concetti con vari esempi clinici, mostrando come le diverse mutazioni possono manifestarsi in modo diverso nei pazienti. Ogni esempio ha messo in luce le conseguenze specifiche delle mutazioni sulle proteine COL4A1 e COL4A2, evidenziando l’importanza di una diagnosi accurata e di una comprensione dettagliata delle mutazioni per un trattamento efficace delle patologie correlate.
Ha voluto, inoltre, entrare più nel dettaglio con due esempi clinici.
In Francia tutti i pazienti con la patologia dei piccoli vasi cerebrali o CSVD (Cerebral Small Vessels Disease) fanno riferimento al centro medico della Dott.ssa Tournier Lasserve che tra il 2016 e il 2020 ha ricevuto più di 3000 pazienti di cui l’80% adulti e il 20% tra bambini o feti. L’analisi genetica di questi pazienti ha rivelato che l’1,6% presentava mutazioni nei geni COL4A1 o COL4A2, in particolare mutazioni missenso sulla glicina o mutazioni di codone di stop. Queste mutazioni sono associate ad una serie di sintomi con fenotipi molto variabili. Oltre alle manifestazioni neurologiche come emorragie cerebrali, leucoencefalopatie vascolari e tortuosità dell’arteria retinica, possono verificarsi anche una serie di manifestazioni extra neurologiche, tra cui:
- anomalie oculari,
- anomalie neurali,
- cisti renali,
- ematuria,
- aneurismi intra ed extra cranici.
Queste manifestazioni possono variare notevolmente tra adulti e bambini.
Un’altra patologia correlata con i geni COL4A1 e COL4A2, sebbene principalmente con COL4A1, è la PADMAL (Pontine Autosomal Dominant MicroAngiopathy & Leukoencephalopathy). Questa condizione è stata descritta per la prima volta da un gruppo tedesco nel 2004, dopo aver studiato dal 1993 una particolare famiglia di Amburgo affetta da CSVD che si trasmetteva la malattia in maniera genetica autosomica dominante. Questa famiglia presentava un’alta incidenza di infarti pontini e demenza.
Attraverso l’analisi del sequenziamento dell’esoma, è stato possibile dimostrare che le sei patologie PADMAL erano associate a mutazioni localizzate in una regione non codificante correlata al microRNA miR-29. Queste mutazioni causano un’aumentata espressione del gene COL4A1, sia a livello di RNA messaggero che di proteina.
Il fenotipo di questa malattia è molto caratteristico e distinto dalla CSVD, presentandosi con infarti pontini ricorrenti, infarti lacunari emisferici e leucoencefalopatie vascolari. È importante notare che nessun feto o bambino risulta colpito, mentre i giovani adulti (tra i 35 e i 45 anni) possono esserne affetti. Non si riscontrano emorragie cerebrali né sintomi extra-neurologici. Gli studiosi hanno quindi verificato, con esito negativo, se il miR-29 fosse coinvolto anche nella CSVD.
La Dott.ssa Tournier Lasserve si è infine concentrata sull’analisi di altre mutazioni che causano un’aumentata espressione di COL4A1/A2 per determinare se fossero coinvolte nella CSVD. Ha illustrato come le duplicazioni o triplicazioni del numero di copie di COL4A1/A2 possano portare alla CSVD. Analizzando sei famiglie con queste caratteristiche, gli studiosi hanno notato la presenza di infarti pontini, non specifici ma frequenti, e diversamente dalla PADMAL, la presenza di aneurismi e arterie dolico-basilari. Tuttavia, non è ancora chiaro perché, a differenza della PADMAL, in questi casi siano coinvolte le arterie.
Ha concluso la sua presentazione asserendo che differenti classi di mutazioni in CO4A1 portano a fenotipi differenti di CSDV, che a loro volta portano a varie domande che avranno risposta nel prossimo futuro.