COL4A1 and COL4A2 what the literature tells us

La Dottoressa Eleonora Bonaventura (Neurologia, Ospedale dei Bambini “Vittore Buzzi” di Milano) nella sua presentazione dal titolo “COL4A1 and COL4A2 – what the literature tell us”, ha illustrato uno studio che raccoglie 96 articoli scientifici su pazienti con mutazioni nei geni COL4A1 e/o COL4A2. Questo studio ha analizzato 306 pazienti, considerando dettagli sulla loro storia pre e perinatale, caratteristiche fenotipiche e neuroradiologiche, assunzione di farmaci e informazioni genetiche, comprese le anamnesi familiari. I sintomi di questi pazienti, di genere equamente distribuito, si manifestano principalmente durante l’infanzia, soprattutto nel primo anno di vita, mentre una minoranza sviluppa sintomi in età adulta. In 22 casi non erano disponibili dati clinici, e in 12 casi è stata riportata un’interruzione volontaria della gravidanza dopo una diagnosi prenatale.

Informazioni Genetiche nello studio di riferimento

Dal punto di vista genetico, l’87% dei pazienti mostra una variante nel gene COL4A1, l’11% nel gene COL4A2, mentre in cinque casi di una famiglia è stata segnalata una grande duplicazione sul cromosoma 13. Nel 70% dei casi, le varianti sono ereditarie, mentre nel 17% sono mutazioni de novo, cioè non trasmesse geneticamente.

Storia pre e perinatale nello studio di riferimento

La storia prenatale rivela problemi fetali nel 20% dei pazienti, con riscontri patologici ecografici o alla risonanza fetale, quali ventricolomegalia, emorragie intraventricolari, malformazioni corticali, porencefalia, e emorragie infartuali.

Il tipo di parto è noto solo per il 20% dei pazienti, ma si osserva che in 21 dei 56 casi con dati disponibili è stato effettuato un taglio cesareo in elezione. Tuttavia, ciò non esclude la manifestazione di sintomi neurologici, suggerendo che il taglio cesareo non garantisce la prevenzione di tali sintomi. L’età gestazionale alla nascita è nota solo per il 30% dei pazienti.

In alcuni pazienti, la nascita prematura è un fattore rilevante da considerare, poiché le caratteristiche cliniche e neuroradiologiche possono simulare il disordine del COL4A1/A2. Qualora un bambino nato a termine presenti leucomalacia periventricolare, possibile segno di prematurità, questo può essere indice di un disordine genetico da indagare. La prematurità, tuttavia, non dovrebbe escludere la possibilità di un disordine più complesso. Anche in caso di prematurità se un bimbo presenta leucomalacia periventricolare è utile indagare. Pertanto, è cruciale raccogliere un’anamnesi accurata, sia familiare che individuale, considerando tutti gli organi e gli apparati che potrebbero essere coinvolti.

Il 3% dei pazienti ha riportato una storia di distress respiratorio alla nascita con cure intensive, sottolineando l’importanza di non limitare l’interpretazione del quadro clinico e neuroradiologico alla sola storia di sofferenza alla nascita. Sono stati segnalati, inoltre, problemi perinatali come iperbilirubinemia e anemia emolitica.

L’anemia emolitica potrebbe essere causata da un’alterazione della membrana basale endoteliale del midollo osseo, soprattutto durante il periodo perinatale, dovuta alla maggiore suscettibilità dell’emoglobina fetale.

Caratteristiche fenotipiche e neuroradiologiche nello studio di riferimento

Circa il 45% dei pazienti ha manifestato sintomi neurologici all’esordio, evidenziando la complessità clinica di questi disturbi e l’importanza di una valutazione completa e multidisciplinare. Oltre ai sintomi neurologici, alcuni pazienti hanno presentato segni oculari come la cataratta congenita. Più del 50% dei pazienti ha mostrato problemi motori, principalmente emiplegia e tetraplegia (a differenza della diplegia spastica riportata nella paralisi cerebrale infantile), spesso associati a disabilità intellettiva ed epilessia.

Il 54% dei pazienti ha avuto episodi neurologici acuti, più frequenti negli adulti, come macro-emorragie, ictus ischemici e trombosi venosa acuta che determinano una evoluzione sul piano neuroradiologico e clinico. Alcuni hanno sperimentato recidive di questi eventi, e ci sono degli eventi che potremmo considerare fattori scatenanti come terapie anticoagulanti, traumi o attività sportive ad alta intensità.

Le analisi neuroradiologiche hanno rivelato prevalentemente leucoencefalopatia, porencefalia e malformazioni corticali. Le calcificazioni cerebrali sono state trovate nel 15% dei pazienti e la TAC può essere utile per completare il quadro diagnostico nella ricerca di queste calcificazioni. Il 50% dei pazienti ha avuto coinvolgimento oculare, principalmente cataratta congenita e alterazioni retiniche.

Altri segni extra-neurologici includevano problemi renali, muscolari e cardiovascolari, talvolta presenti in modo isolato. Anche in assenza di sintomi neurologici, la risonanza magnetica ha spesso mostrato anomalie, confermando la sua importanza nella diagnosi e nel monitoraggio dei pazienti con disturbi del COL4A1/A2.

Dati di assunzione di farmaci nello studio di riferimento

Le famiglie spesso si chiedono quali farmaci siano sicuri per i pazienti con varianti COL4A1/A2, ma i dati in letteratura sono limitati, disponibili solo per 57 pazienti ma con un’ampia categoria di farmaci somministrati (antiepilettici, benzodiazepine, anti piastrinici, anticoagulanti, antiemorragici, corticosteroidi, chemioterapici, anestetici, antipertensivi, statine, miorilassanti). La maggior parte non ha riportato eventi avversi, anche con farmaci che possono alterare il profilo coagulativo (ma non anticoagulanti!) come ad esempio Valproato o farmaci anti piastrinici. In 3 dei 4 pazienti che hanno assunto anticoagulanti, tuttavia, sono stati segnalati eventi avversi come morte, macro-emorragie con ematuria e necrosi acrale. Nel 2020 sono state pubblicate raccomandazioni utili per la gestione di questi pazienti sebbene non ci siano delle vere e proprie linee guida.

Caso specifico e importanza della diagnosi

L’intervento della Dott.ssa Bonaventura si è concluso con la descrizione di un caso specifico ed in particolare durante un prericovero per un intervento di correzione della scoliosi, ha visitato una paziente di 15 anni con una diagnosi di paralisi cerebrale infantile a seguito di una prematurità nata a 31 settimane. Non aveva accesso a una documentazione completa dell’anamnesi, ma risultava che la paziente, oltre alla prematurità, aveva subito un’emorragia intraventricolare e leucomalacia multicistica alla nascita. Successivamente, era stato registrato un secondo episodio emorragico durante il primo mese di vita con approfondimenti coagulativi senza trovare dati importanti, seguito da un intervento per cataratta congenita nei primi anni di vita. Questi dettagli la fecero riflettere sulla possibilità che la diagnosi di paralisi cerebrale infantile potesse essere più complessa.

La storia familiare della cataratta congenita nel padre le sollevò ulteriori domande sulla natura del disturbo. La possibilità di un disturbo, perciò, associato alle mutazioni di COL4A1 e COL4A2. Sarebbe importante riflettere su questa diagnosi proprio perché avrebbe implicazioni sulla gestione intraoperatoria e postoperatoria della paziente, con il possibile consiglio di non utilizzare gli anticoagulanti e la necessità di minimizzare lo stress durante l’intervento.

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