Overview of clinical and neuroradiological features of COL4A1/A2 adult patients

La Dott.ssa Anna Bersano (Unità Cerebrovascolare, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano, Italia), nella sua presentazione intitolata “Overview of clinical and neurological features of COL4A1/A2 adult patients”, ha esaminato in dettaglio i sintomi e i segni della malattia negli adulti.

Questa patologia presenta sintomi estremamente eterogenei, comprendendo sia segni neurologici che non neurologici. Il fenotipo neurologico è particolarmente vario, spaziando da casi asintomatici in pazienti con porencefalia, possibilmente dovuta a emorragie perinatali o malattia dei piccoli vasi, a sintomi clinici più complessi come quelli delle malattie cerebrovascolari, tra cui ictus ischemico, attacchi ischemici transitori (TIA) ed emorragie cerebrali. Altri sintomi includono epilessia, disturbi cognitivi e emicranie. Il fenotipo clinico, non solo quello neuroradiologico, può sovrapporsi ad altre malattie genetiche monogeniche che interessano la malattia dei piccoli vasi. Un aspetto interessante è che i sintomi possono variare anche tra i membri della stessa famiglia, tutti portatori della stessa mutazione.

Uno studio pubblicato dal gruppo di Markus nel 2010 ha esaminato 52 portatori di mutazioni provenienti da 13 famiglie, inclusi un caso sporadico. In questi pazienti, una storia di ictus era presente in circa il 17% dei casi. Gli autori, oltre a elencare i sintomi neurologici e non neurologici, li hanno confrontati con altre forme monogeniche responsabili di malattia dei piccoli vasi, che possono sovrapporsi alla sindrome COL4A1/A2. È emerso che l’età di esordio nella sindrome COL4A1 è più giovane rispetto, ad esempio, al CADASIL. Gli infarti lacunari sono più frequenti nel CADASIL rispetto alla sindrome COL4A1/A2, dove sono più comuni le emorragie sottocorticali. Il deterioramento cognitivo è meno rappresentato, probabilmente a causa della scarsità di dati in letteratura. Un’altra caratteristica distintiva della sindrome è la storia familiare di emiparesi infantile e la presenza di sintomi sistemici come compromissione renale, nefropatia con proteinuria e insufficienza renale, sindrome di Raynaud, aritmie sopraventricolari o prolasso della valvola mitrale e anomalie oculari come tortuosità delle arteriole retiniche e cataratte congenite.

Da un punto di vista cerebrovascolare, la malattia dei piccoli vasi si manifesta principalmente con ictus di tipo lacunare e emorragie intracerebrali profonde che coinvolgono la materia bianca, i gangli della base o il tronco cerebrale. Queste emorragie sono spesso associate a traumi o intensa attività fisica, sebbene non sia chiaro se il trauma sia una causa o una coincidenza frequente. È stato descritto anche un fenotipo epilettico, con crisi focali e tonico-cloniche generalizzate che compaiono intorno all’età di 15 anni. Gli studi hanno dimostrato che quasi il 75% dei pazienti ha l’epilessia, spesso associata a lesioni poroencefaliche o malattia dei piccoli vasi.

Un’altra sindrome correlata è la sindrome HANAC, caratterizzata da angiopatia con nefropatia, aneurismi e crampi, associata a specifiche mutazioni nei geni COL4A1. I pazienti con HANAC generalmente non presentano emiparesi infantile o poroencefalia e hanno un rischio inferiore di emorragie.

Fare una diagnosi differenziale con altre malattie monogeniche è essenziale. La sindrome COL4A1/A2 dovrebbe essere considerata in casi di emorragie cerebrali o malattie dei piccoli vasi, specialmente in presenza di una significativa storia familiare. Ogni aneurisma intracranico associato a malattia dei piccoli vasi dovrebbe sottoporsi a screening genetico per COL4A1/A2. Purtroppo, la gestione terapeutica e il follow-up dei pazienti sono ancora basati sull’esperienza clinica piuttosto che su evidenze consolidate, a causa della mancanza di studi specifici. In base all’esperienza, le raccomandazioni includono evitare attività fisica intensa e anticoagulanti e considerare il parto cesareo per ridurre il rischio di emorragie perinatali.

La Dott.ssa Bersano ha concluso la sua presentazione sottolineando la necessità di networking e studi sistematici per comprendere meglio la storia naturale della malattia e migliorare la gestione dei pazienti.

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