La Dott.ssa Simona Orcesi (Unità Operativa Neuropsichiatria infantile IRCCS Fondazione Istituto Neurologico C. Mondino, Pavia e Università di Pavia, Itali) nella sua relazione dal titolo “The phenotypic spectrum of COL4A1/A2-related disorders: a focus on paediatric age”, dopo aver dato una panoramica sulla malattia, la sua origine e la proteina che viene colpita da questa malattia, pone la sua attenzione sulle condizioni cliniche che emergono nei bambini e nei neonati.

La COL4A1/A2-related disorders è una serie di manifestazioni di una malattia che vede mutazioni legate al Collagene di tipo 4. Il Collagene di tipo 4 rappresenta un componente essenziale delle membrane basali vascolari, in particolare nei piccoli e medi vasi, e si compone principalmente di due catene (Alfa 1 e Alfa 2) che si assemblano in una struttura tridimensionale. Il corretto ordine di questa struttura è cruciale per la stabilità delle pareti dei vasi. Mutazioni genetiche nei geni COL4A1 E COL4A2, situati sul cromosoma 13, possono alterare questa struttura, rendendo il collagene più fragile e disorganizzato, con conseguenti effetti patologici sul sistema vascolare.

Queste alterazioni, inoltre, possono compromettere non solo la struttura, ma anche le funzioni protettive e regolatorie della membrana basale, predisponendo i vasi a una maggiore fragilità e a rischio di eventi ischemici e emorragici. La patologia associata a queste mutazioni è stata identificata per la prima volta in modelli animali, in particolare in un ceppo di topi studiato dal Dottor Gould, che mostrava una predisposizione alla porencefalia, una condizione caratterizzata dalla formazione di una cicatrice cerebrale con conseguente mancanza di sostanza. Successivamente, simili osservazioni sono state fatte negli esseri umani, con mutazioni nel gene COL4A1 che aumentano la suscettibilità a condizioni cerebrali gravi sin dalla nascita o dal periodo perinatale ma anche a manifestazioni in età adulta diverse ma sempre dovute ad una fragilità maggiore dei vasi cerebrali, la cosiddetta small vessel disease.

Queste scoperte hanno portato all’identificazione di un ampio spettro di patologie multisistemiche denominate COL4A1 related diseases. Le differenze tra le mutazioni nei geni COL4A1 e COL4A2 sono ancora oggetto di studio, ma è noto che le prime sono più frequenti e spesso associate a manifestazioni cliniche più gravi e precoci. Le modalità di trasmissione di queste mutazioni possono essere autosomiche dominanti, tramandate da un genitore al figlio in cui è sufficiente una singola copia del gene mutato per causare una malattia, con una probabilità del 50% di trasmetterla. Possono essere anche mutazioni de novo, non tramandate da genitore a figlio ma che si presenta per la prima volta nell’individuo, influenzate da fattori ambientali o da errori del DNA ma non di derivazione familiare, in cui il disturbo può manifestarsi senza una storia familiare preesistente. Alcuni casi rari mostrano una modalità di trasmissione autosomica recessiva, tramandate da un genitore al figlio con una probabilità variabile poiché entrambe le copie del gene devono essere mutate per dare la malattia.

Il discorso della Dott.ssa Orcesi vira la sua attenzione alle condizioni cliniche che emergono nei bambini e nei neonati. L’eterogeneità delle manifestazioni cliniche e la gravità variabile degli esiti sottolineano l’importanza di un approccio diagnostico attento e di un intervento precoce, specialmente nei casi pediatrici, per prevenire o mitigare le complicanze gravi che possono interessare diversi organi e apparati, compresi il cervello, gli occhi, il muscolo, il cuore e il rene. Questo quadro patologico complesso richiede un’integrazione di diverse discipline mediche per una gestione ottimale e personalizzata del paziente.

La diagnosi precoce e la consulenza genetica sono cruciali nelle patologie vascolari di base genetica, come quelle legate alle mutazioni del Collagene di tipo 4, perché molte manifestazioni cliniche potrebbero essere erroneamente attribuite a cause ambientali. Queste condizioni mostrano una notevole variabilità sia nella presentazione clinica che nella severità, influenzate da una combinazione di fattori genetici, l’interazione con l’ambiente e la diversa suscettibilità individuale.

Un aspetto fondamentale è l’età in cui si verificano i danni. Durante i primi mesi e anni di vita, il cervello attraversa fasi critiche di sviluppo come la proliferazione cellulare, la migrazione neuronale e la mielinizzazione. Un danno che interviene in queste fasi iniziali può portare a malformazioni significative, mentre danni successivi possono causare lesioni in strutture già formate, modificando il quadro clinico osservato. Ad esempio, le mutazioni del collagene di tipo 4 possono causare una varietà di anomalie cerebrali, da gravi malformazioni come l’anencefalia a lesioni più lievi come le alterazioni della sostanza bianca.

Queste condizioni possono essere particolarmente insidiose nei bambini, dove la fragilità vascolare può manifestarsi con eventi ischemici o emorragici che mimano le condizioni tipiche dei neonati prematuri, ma senza la prematurità come causa. Inoltre, è stato osservato che queste patologie possono portare a complicazioni neurologiche come epilessia, microcefalia, paralisi cerebrale infantile e ritardi nello sviluppo, spesso complicati da un deficit visivo di origine centrale dovuto a danni nelle vie visive cerebrali.

Il trattamento rimane una sfida, con la gestione dei sintomi epilettici che può includere interventi farmacologici e, in alcuni casi resistenti, chirurgici. Tuttavia, la ricerca rimane limitata e gli approcci terapeutici devono essere ancora ottimizzati. La presenza di calcificazioni cerebrali nei bambini, raramente osservata in altre condizioni, segnala la possibile origine genetica della loro condizione, sottolineando l’importanza di un’accurata valutazione genetica anche di fronte a sintomi neurologici apparentemente isolati.

Nel contesto delle patologie legate al collagene di tipo 4, l’occhio emerge come organo significativamente vulnerabile, ricco di questo collagene e soggetto a diverse complicanze. Disturbi come anomalie della camera anteriore, cataratta congenita precoce, e altre malattie oculari possono suggerire una base genetica, in particolare mutazioni nei geni COL4A1 e COL4A2. Un aspetto distintivo di queste patologie è la coesistenza di deficit visivi sia periferici, legati direttamente all’anomalia dell’occhio, sia centrali, dovuti a lesioni cerebrali che influenzano le vie visive. Questo dualismo di problemi visivi complica notevolmente la riabilitazione, richiedendo un approccio multifocale che consideri l’acuità visiva, la capacità di seguire oggetti in movimento e la comprensione spaziale.

Per affrontare queste sfide, il centro di neuro-oftalmologia dell’Istituto Mondino, in collaborazione con la Fondazione Mariani, ha sviluppato materiali informativi per aiutare i familiari a navigare le complessità della crescita di bambini con tali deficit visivi. Queste iniziative sono essenziali per migliorare la qualità di vita dei piccoli pazienti, facilitando una migliore comprensione e gestione delle loro condizioni. https://www.fondazione-mariani.org/pubblicazione/non-solo-occhi-per-crescere/

Inoltre, altre complicanze sistemiche legate alla presenza di Collagene di tipo 4 includono disordini renali, come evidenziato dalla sindrome HANAC, che associa problemi nefrologici a disfunzioni muscolari, spesso segnalate da aumenti fluttuanti degli enzimi muscolari e crampi. La diagnosi precoce, facilitata da tecnologie come il new generation sequencing (NGS), è fondamentale per riconoscere queste patologie complesse e intervenire efficacemente.

In conclusione, la presentazione della Dott.ssa Orcesi riporta che l’anamnesi dettagliata, sia del paziente che dei familiari, è cruciale per identificare la natura ereditaria della condizione e per orientare correttamente le strategie terapeutiche, che attualmente si concentrano sulla gestione sintomatica. La prevenzione attraverso la modifica dello stile di vita e, in alcuni casi, l’adattamento delle pratiche ostetriche, come la scelta del parto cesareo, diventano quindi essenziali per ridurre il rischio di complicanze severe. In conclusione, il discorso enfatizza l’importanza di un approccio multidisciplinare e informato per gestire queste patologie complesse, tenendo conto della loro natura genetica e della varietà delle manifestazioni cliniche.

Pierangela Totta, Phd