La relazione delle dottoresse Anna Pichiecchio (Neuroradiologia IRCCS Fondazione Istituto Neurologico C. Mondino, Pavia e Università di Pavia, Italia) e Cecilia Parazzini (Radiologia e Neuroradiologia Pediatrica Ospedale dei Bambini V. Buzzi, Milano, Italy) dal titolo “Neuroimaging aspects: from prenatal to adulthood” ha esplorato il campo della diagnostica anche in termini di predizione della diagnosi attraverso le immagini radiologiche. Quali sono le principali aspetti evidenziati da immagini neuroradiologiche in pazienti con patologie associate alla mutazione del COL4A1 e può un’immagine radiologica far sospettare la presenza di una patologia legata al COL4A1 e intraprendere un percorso diagnostico?

La dott.ssa Anna Pichiecchio ha descritto, nella sua presentazione, le principali manifestazioni cerebrali osservabili nelle patologie correlate alla mutazione del COL4A1.

Il collagene di tipo 4 è cruciale per la formazione della membrana basale, una struttura presente in molti tessuti, in particolare nell’endotelio vascolare. Una mutazione nei geni responsabili della produzione del collagene di tipo 4 porta a una ridotta produzione di collagene normale e alla formazione di collagene patologico, compromettendo l’integrità funzionale e strutturale della membrana basale.

Questa mutazione è spesso ereditaria, principalmente con modalità autosomica dominante, sebbene possano verificarsi anche mutazioni de novo. Il fenotipo clinico associato a questa mutazione è estremamente variabile, con diversi gradi di gravità e un coinvolgimento multiorgano frequente. Una delle principali conseguenze della mutazione del gene COL4A1 è la malattia dei piccoli vasi cerebrali, che coinvolge arteriole, venule e capillari, causando microangiopatia.

Le manifestazioni cerebrali sono molteplici e includono emorragie intraparenchimali (sia sovratentoriali che sottotentoriali), infarti periventricolari venosi causati dal coinvolgimento delle vene midollari, e calcificazioni e malformazioni dello sviluppo corticale, come schizencefalia e polimicrogiria. Nei neonati, queste alterazioni possono causare lesioni multifocali che coinvolgono sia le aree sottotentoriali che sovratentoriali, con la formazione di depositi di emosiderina indicativi di emorragie pregresse e l’evoluzione verso la porencefalia (formazione di cavità all’interno del cervello).

La malattia può manifestarsi in qualsiasi momento della vita, dal periodo prenatale all’età adulta, con un’incidenza particolarmente elevata durante il periodo fetale e neonatale. La presenza di infarti venosi periventricolari nella sostanza bianca periventricolare, dovuti a trombosi delle vene midollari, è una caratteristica tipica ma non specifica, poiché può essere causata anche da altre condizioni come infezioni virali.

L’evoluzione della malattia nei neonati porta spesso alla formazione di lesioni permanenti, visibili come dilatazioni ventricolari e perdita di sostanza cerebrale. In alcuni casi, le anomalie oculari come il lenticono posteriore, la microftalmia e l’ipoplasia del nervo ottico possono fornire ulteriori indizi diagnostici.

Gli aspetti istopatologici del cervello fetale mostrano depositi di emosiderina, calcificazioni e trombi nelle vene periventricolari. Inoltre, alterazioni placentari, come villi fibrotici e irregolari, possono contribuire alla malperfusione vascolare fetale, giocando un ruolo nello sviluppo delle lesioni cerebrali.

Per i neuroradiologi, è importante considerare la mutazione COL4A1 quando si osservano emorragie intraparenchimali, porencefalia o alterazioni ischemiche, specialmente nei neonati a termine o pretermine. La diagnosi differenziale dello stroke pediatrico, delle calcificazioni cerebrali e delle anomalie oculari può includere la mutazione COL4A1. Tuttavia, la ricerca di aneurismi nei pazienti pediatrici tramite risonanza magnetica rimane un campo ancora poco esplorato e non chiaramente definito nelle linee guida attuali.

In conclusione, la mutazione del gene COL4A1 porta a una varietà di manifestazioni cliniche, principalmente legate alla microangiopatia cerebrale. L’identificazione precoce e accurata di questa mutazione è fondamentale per la gestione e il trattamento dei pazienti, considerando la variabilità fenotipica e il coinvolgimento multiorgano.

La Dott.ssa Cecilia Parazzini nella sua presentazione, invece, ha parlato di come la patologia da collagene mostri una grande variabilità fenotipica e richieda competenze specifiche per essere diagnosticata accuratamente attraverso l’imaging, con vari reperti e pattern che differiscono a seconda dell’età e dello stadio di sviluppo del cervello, influenzando sia la diagnosi sia il percorso terapeutico.

La patologia da collagene presenta una grande variabilità fenotipica e di reperti radiologici. È importante considerare che il cervello in evoluzione di un bambino, dalla fase fetale fino ai 3 anni, si comporta diversamente rispetto a quello di un adulto a causa della mielinizzazione della sostanza bianca, che è ricca di lipidi. Questa mielinizzazione, che inizia in epoca neonatale, continua fino ai 3 anni e rende necessaria la competenza specifica di neuroradiologi pediatrici per eseguire correttamente gli esami, utilizzando protocolli diversi a seconda delle età.

Un punto chiave nell’epoca fetale è rappresentato dalle 24-26 settimane di gestazione, periodo in cui un insulto può causare malformazioni se avviene prima, o danni alla sostanza bianca se avviene dopo. In età adulta, si possono osservare lesioni con componente ipointensa nelle sequenze T2, spesso associate a ictus multifocali bilaterali, ventricoli ingrossati, e riduzione di volume del talamo e dei nuclei della base. L’esito dell’emorragia, tipicamente evidenziata dalla poroencefalia, è una lesione cavitaria circondata da tessuto cerebrale danneggiato che comunica con i ventricoli.

Un altro tipo di danno è l’alterazione della sostanza bianca simile alla leucomalacia periventricolare, che coinvolge anche le capsule interne e i nuclei della base. Questa condizione è spesso dovuta a un ingorgo delle vene midollari profonde, suggerendo una maturazione vascolare incompleta che favorisce il danno.

Se il danno avviene precocemente, il quadro è prevalentemente malformativo, con alterazioni che comunicano con i ventricoli e gli spazi liquorali. Un caso particolare nella casistica ha evidenziato una schizencefalia in un adulto e due polimicrogirie, probabilmente dovute a un’interferenza con la membrana corticale piale che causa un’alterazione nella distribuzione corticale neuronale.

Le calcificazioni, visibili come iperdensità nell’esame TAC, sono accumuli di fosfato di calcio e idrossiapatite, e possono essere meglio delineate con sequenze avanzate di risonanza magnetica come la gradient echo e l’imaging di suscettibilità. Queste tecniche aiutano a distinguere tra calcificazioni e prodotti di degradazione dell’emoglobina. Le calcificazioni sono generalmente asimmetriche e presenti sia nella sostanza bianca periventricolare che in quella profonda, nonché nei nuclei della base, e il loro pattern aiuta i neuroradiologi nelle diagnosi differenziali.

L’evoluzione radiologica della patologia è in genere stabile nel tempo, ma un caso particolare ha mostrato una mielinizzazione adeguata per l’età a 2 anni con successiva comparsa di un’alterazione di segnale iperintensa in T2 e un focus di suscettibilità verosimilmente emosiderinico, che si è ridotto nel tempo. Questo potrebbe suggerire che mutazioni de novo possono influenzare il quadro clinico e la sua evoluzione.

Negli adulti, l’imaging mostra aspetti simili a quelli pediatrici, con ictus prevalentemente emorragici, malattia dei piccoli vasi simmetrica periventricolare, cavitazioni lacunari, spazi perivascolari, e aneurismi cerebrali. Queste anomalie vascolari, spesso asintomatiche, possono essere analizzate con un’angiografia risonanza intracranica o un angio-TAC.

Le calcificazioni negli adulti sono meno frequenti rispetto ai bambini, ma possono comunque essere presenti nei nuclei della base. La letteratura dimostra che il pattern di leucoencefalopatia e la distribuzione delle calcificazioni, insieme a un esame clinico accurato, permettono diagnosi differenziali che includono la patologia da collagene di tipo COL4A1.

Infine, patologie con espressione genetica, come quella che coinvolge il sistema retinico e sistemico, possono presentare un quadro simile di microangiopatia con calcificazioni, ma con lesioni infiammatorie pseudotumorali che non si vedono nella patologia da mutazione del COL4A1.

Alla domanda iniziale se gli aspetti di neuroimaging possano condurre alla diagnosi di disturbi correlati a COL4A1, da queste due presentazioni si può rispondere che la mutazione del gene COL4A1 compromette l’integrità della membrana basale e porta a una varietà di manifestazioni cliniche, prevalentemente legate alla microangiopatia cerebrale e al coinvolgimento multiorgano, rendendo essenziale una diagnosi precoce e accurata per una gestione ottimale. Tuttavia, l’importanza di un neuroradiologo esperto è cruciale per eseguire le tecniche adeguate e porre un sospetto diagnostico accurato, non solo per la diagnosi specifica, ma anche per le diagnosi differenziali.